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结核重症监护室中胞内分枝杆菌肺病与脓肿分枝杆菌肺病的临床特征比较分析

作者:感染病学分会 日期:2018-08-27 浏览量:82

非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria, NTM)是除结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosis complex, MTBC)及麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)以外的分枝杆菌总称。目前共发现NTM菌种154种和13个亚种,大部分为腐物寄生菌,仅少部分对人体致病。NTM肺病是指由NTM感染肺脏并引起了肺组织病变,其全身中毒症状和局部损害表现与结核病相似,与肺结核极易混淆,可长期被误诊为结核病,延误诊断和治疗。NTM肺病是NTM感染最常见的临床疾病,目前发现至少有40种NTM与肺部感染有关[1],最常见的3种病原体分别是鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium-intracellulare complex, MAC)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus,MAB)[2]。


由于重症患者生理特点与普通患者不同,导致NTM肺病的病原分布与临床特征均有不同,但目前国内外对于重症监护室(Intensive care unit, ICU)中NTM感染患者的研究报道较少。杭州市红十字会医院结核ICU是华东地区第一家结核专科ICU,专门收治危重结核患者。近年来,NTM分离率居高不下。现对我院结核ICU近6年收治的NTM肺病患者的临床情况进行回顾性分析,并对2种最常见NTM,胞内分枝杆菌及脓肿分枝杆菌复合群感染患者进行比较分析,以提高对重症患者NTM肺病的认识。


1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2012年1月至2017年5月杭州市红十字医院结核ICU收治的符合NTM肺病诊断标准病例共74例,其中男性55例,女性19例,平均年龄(76.45±8.69)岁。所有患者均采集痰或支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)送检分枝杆菌培养,并经菌种鉴定为NTM。其中胞内分枝杆菌肺病16例,脓肿分枝杆菌肺病54例,鸟分枝杆菌肺病2例,堪萨斯分枝杆菌肺病2例。


1.2 诊断依据

NTM肺病诊断依据2012年中华医学会结核病学分会《非结核分枝杆菌诊断与治疗专家共识》[3]:具有呼吸系统症状和(或)全身症状,经胸部影像学检查发现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等,已排除其他疾病,在确保标本无外源性污染的前提下,符合以下条件之一者可做出NTM肺病的诊断,如痰NTM培养2次均为同一致病菌,BALF中NTM培养阳性1次,阳性度为(++)以上,BALF中NTM培养阳性1次,抗酸杆菌涂片阳性度为(++)以上。


1.3 临床资料收集

回顾性收集患者临床资料,包括年龄、性别、病史、诊断、影像学资料、治疗和预后等情况。


1.4 分枝杆菌分离培养及菌种鉴定

按照《结核病实验室标准化操作与网络建设》[4],采用改良罗氏培养基和含对硝基苯甲酸的改良罗氏培养基(珠海贝索生物技术有限公司)分离细菌,如细菌在含对硝基苯甲酸的改良罗氏培养基生长,则初步鉴定为NTM,或采用BACTEC MGIT 960液体快速分枝杆菌培养技术培养并分离菌株,经结核分枝杆菌MPT64胶体金试剂(杭州创新生物检控技术有限公司)初步鉴定为NTM,再通过线形性探针杂交技术Genotype Mycobacterium CM基因分型试剂盒(德国Hain Lifescience公司)鉴定菌种。


1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0对数据进行分析。定量资料采用两独立样本t检验,方差不齐性资料采用近似t检验。定性资料采用χ2检验,若理论频数T<5但T≥1,采用连续性校正的卡方进行检验,如果理论频数T<1,则用Fisher确切概率法。采用GraphPad Prism V5.01进行生存曲线分析,采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。


2 结果

2.1 一般情况

2012年1月至2017年5月,结核ICU共收治危重患者348例,其中74例患者痰或BALF分枝杆菌培养鉴定为NTM,分离率为21.26%。74株NTM中,脓肿分枝杆菌54株(72.87%,54/74),胞内分枝杆菌16株(21.62%,16/74),另有2株堪萨斯分枝杆菌(2.70%,2/74)和2株鸟分枝杆菌(2.70%,2/74)。


2.2 胞内分枝杆菌肺病与脓肿分枝杆菌肺病患者的临床特征比较

胞内分枝杆菌肺病患者的年龄和入住ICU时间均显著低于脓肿分枝杆菌肺病患者(t=-2.729和-6.150,P<0.05或<0.01),但两组性别分布、APACHE Ⅱ评分比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组患者入住ICU时肺部基础疾病情况进行分析,胞内分枝杆菌肺病患者慢性阻塞性肺疾病(COPD)的比例明显低于脓肿分枝杆菌肺病患者(χ2=3.902,P<0.05),而支气管扩张比例明显多于脓肿分枝杆菌肺病患者(χ2=23.888,P<0.01)。对于两组患者的合并症情况进行分析,脓肿分枝杆菌肺病患者合并脑卒中后遗症、帕金森症等中枢神经系统疾病(χ2=14.872,P<0.01)及糖尿病(χ2=3.902,P<0.05)的比例显著高于胞内分枝杆菌肺病患者,而合并咯血的比例明显低于胞内分枝杆菌肺病组(χ2=9.717,P<0.01)。分析两组患者收住ICU原因,胞内分枝杆菌肺病患者的主要原因为呼吸衰竭(93.75%)和感染性休克(6.25%),而脓肿分枝杆菌肺病患者主要原因为呼吸衰竭(90.74%)、心衰竭(11.11%)和肾衰竭(1.85%),两组入住ICU原因比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)。胞内分枝杆菌肺病组患者在机械通气前分离出NTM的比例明显高于脓肿分枝杆菌肺病组患者,差异具有统计学意义(χ2=30.366,P<0.01)。


2.3 胞内分枝杆菌肺病与脓肿分枝杆菌肺病患者的影像学特征比较

对患者胸部影像学表现分析,16例胞内分枝杆菌肺病患者中,12例(75.00%)以斑片、实变影为主,另4例(25%)以薄壁空洞为主要影像学表现,13例(81.25%)患者均存在支气管扩张表现。而54例脓肿分枝杆菌肺病患者中,48例(88.89%)以斑片、实变影为主要影像学表现,11例(20.37 %)存在空洞,9例(16.67%)存在支气管扩张。两组患者斑片实变及空洞比例相比,差异均无统计学意义(P值均>0.05),但胞内分枝杆菌肺病组支气管扩张比例明显高于脓肿分枝杆菌肺病组(χ2=23.888,P<0.01)。


2.4 胞内分枝杆菌肺病与脓肿分枝杆菌肺病患者的治疗与预后

在结核ICU内,16例胞内分枝杆菌肺病患者中,8例接受抗胞内分枝杆菌治疗,54例脓肿分枝杆菌肺病患者中,有45例接受抗脓肿分枝杆菌肺病治疗。剩余8例胞内分枝杆菌肺病患者及9例脓肿分枝杆菌肺病患者因肝肾功能不全,病情危重,未予抗NTM治疗。胞内分枝杆菌肺病患者治疗方案:克拉霉素、利福布汀、乙胺丁醇,根据患者年龄及肾功能状况,联用或不联用丁胺卡那。脓肿分枝杆菌肺病患者治疗方案:克拉霉素、头孢西丁、左氧氟沙星或莫西沙星,根据患者年龄及肾功能状况,联用或不联用丁胺卡那。疗程6个月~1年。8例接受抗NTM治疗的胞内分枝杆菌肺病重症患者,有6例患者在入ICU前已明确诊断胞内分枝杆菌肺病,并已应用抗NTM治疗,仅2例患者在ICU内诊断明确,并开始抗NTM治疗。8例患者均采用克拉霉素联合利福布汀及乙胺丁醇方案,因患者年龄及肾功能状况,仅2名患者同时联用丁胺卡那。接受治疗的8例患者中,死亡3例,好转后转出ICU 5例,因入住ICU时间均较短,无治疗2个月痰菌阴转率数据。8例未接受抗胞内分枝杆菌治疗的患者中,死亡5例。而45例接受抗NTM治疗的脓肿分枝杆菌肺病重症患者,均在入住ICU后诊断明确脓肿分枝杆菌肺病,并开始抗NTM治疗,治疗方案采用克拉霉素联合头孢西丁及左氧氟沙星或莫西沙星。因该组患者高龄,均>65岁,故均未应用丁胺卡那针,疗程6个月~1年。45例接受抗脓肿分枝杆菌治疗患者中,死亡28例,病死率为62.22%,与抗胞内分枝杆菌治疗患者相比,病死率差异无统计学意义(χ2=0.843,P>0.05)。治疗6个月痰菌阴转13例(28.89%),26例治疗后痰菌仍持续阳性,另有6例因6月内在ICU内死亡,无法统计痰菌阴转情况。而9例未接受抗NTM治疗的脓肿分枝杆菌肺病重症患者,死亡6例,病死率为66.67%。


比较两组总体预后情况,结核ICU内,胞内分枝杆菌肺病患者病死率为53.75%(7/16),脓肿分枝杆菌肺病患者病死率为62.96%(34/54),两组病死率比较,差异无统计学意义(χ2=1.878,P>0.05)。胞内分枝杆菌肺病组28 d内病死率为31.25%,脓肿分枝杆菌肺病组的病死率9.26%,两组比较差异无统计学意义(χ2=3.244,P>0.05)。胞内分枝杆菌肺病组患者120 d内生存率明显高于脓肿分枝杆菌肺病组患者,差异具有统计学意义(χ2=12.780,P<0.01),见图1。



图1结核重症监护室脓肿分枝杆菌肺病及胞内分枝杆菌肺病患者生存曲线分析


表1结核重症监护室中胞内分枝杆菌肺病及脓肿分枝杆菌肺病患者临床特征分析[例(%)]


3 讨论

随着各种免疫抑制剂的使用,人口老龄化等因素,医源性感染机会增多,导致NTM病较前明显增加。由于国内NTM感染未要求像结核病那样严格的传染病报告制度,因此很难准确估计NTM肺病的患病率和流行率。目前大部分的流行病学资料来自于美国、日本和欧洲。来自美国几家卫生机构的统计资料,NTM病的发病率从1994年至2006年,每年有2.4%左右的增长[5]。而我国历次结核病流行病学调查资料显示,NTM分离率从1990年的4.9%升至2000年的11.1%,2010年则高达22.9%[6,7]。我院结核ICU内NTM分离率近年来为21.8~40.48%,有逐渐增多趋势。由于重症患者生理特点与普通患者不同,导致NTM肺病的病原分布与临床特征均有不同,但目前国内外对于ICU中NTM感染患者的研究报道仍较少。Shu等[8]分析了ICU中发现的169例NTM肺病患者,认为NTM肺病与ICU患者的较高病死率相关。


近两年国际上逐渐形成专家共识,脓肿分枝杆菌复合群根据rpoB及erm基因分为3个亚种,分别为脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subspecies abscessus)、bolletii亚种(M.abscessus subspecies bolletii)、massiliense亚种(M.abscessus subspecies massilliense) [9]。美国及日本多个研究证实临床上分离的脓肿分枝杆菌复合群以脓肿亚种为主,占60%~71%[10]。而我国目前临床检验所用的菌种鉴定技术包括基因芯片或线性探针,均不能将其鉴定到亚种。我院结核ICU内分离的NTM以脓肿分枝杆菌复合群为主,其次为胞内分枝杆菌,这与浙江省疾病预防控制中心近年来疫情监测所得数据不一致。根据浙江省疾病控制中心对全省11个地市2011至2014年临床分离的NTM作菌种鉴定分析,认为NTM地域分布有差异,杭州地区以胞内分枝杆菌为主,其次为龟-脓肿分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌[11]。究其原因,考虑可能与ICU患者机体免疫功能极其低下,同时脓肿分枝杆菌耐药性极强的特点相关。一项对上海地区11家医院ICU内水源NTM污染状况的调查显示,11家医院ICU水源内均分离到NTM,其中28.6%为鸟分枝杆菌,17.6%为脓肿分枝杆菌[12]。而脓肿分枝杆菌复合群对多种抗结核药及抗生素菌如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、链霉素、卷曲霉素、氧氟沙星、多西环素、米诺环素耐药,在目前已知常见NTM中耐药性最强,被称为噩梦般的细菌[10,13,14]。同时,脓肿分枝杆菌还会在生物被膜内形成克隆,而在生物被膜及巨噬细胞内的脓肿分枝杆菌对抗生素敏感性则进一步下降[15,16]。除此之外,脓肿分枝杆菌对0.2%甲醛、0.5%石炭酸、0.01%过氧乙酸、1%过氧化氢等常用化学消毒剂耐受性较强[17]。以上因素可能导致了ICU内脓肿分枝杆菌分离率居高不下。


比较分析ICU内胞内分枝杆菌及脓肿分枝杆菌复合群肺病患者临床特征。结果发现,两组患者均以老年人为主,性别分布无明显差异,这与老年人机体免疫功能低下相关。同时,胞内分枝杆菌组患者以支气管扩张的肺病基础更常见,影像学表现也以支气管扩张常见,两组间空洞及斑片结节影无显著差异。Chung等[18]及贺伟等[19]比较分析鸟-胞内分支杆菌复合群及脓肿分枝杆菌肺病患者影像学表现,发现两组在支气管扩张、结节影、空洞上无显著差异。结核ICU脓肿分枝杆菌肺病患者,96.30%在机械通气后分离出脓肿分枝杆菌,机体免疫功能的差异和细菌毒力的差异,可能导致不同病理改变,影像学表现也与普通非重症NTM肺病患者不同。而ICU内胞内分枝杆菌肺病患者68.75%在机械通气前分离出胞内分枝杆菌,提示其NTM肺病发病主要在其进入ICU前,肺部病变加重合并感染导致呼吸衰竭是其进入ICU的主要原因。因此,胞内分枝杆菌肺病患者影像学表现相对较典型。以上原因可能导致了两组患者影像学表现差异。


结核ICU的胞内分枝杆菌肺病患者28 d内病死率为31.25%,高于脓肿分枝杆菌肺病组,但差异无统计学意义。分析两组患者120 d内生存情况,差异具有统计学意义。同时,以入住ICU时间统计,脓肿分枝杆菌肺病组患者为(25.7±20.9)个月,显著长于胞内分枝杆菌肺病组(0.96±0.72)个月。结合胞内分枝杆菌肺病组患者68.75%在机械通气前就分离出胞内分枝杆菌,而96.30%的脓肿分枝杆菌肺病患者则在机械通气后方分离出的现象,说明胞内分枝杆菌肺病患者感染发病主要在其进入ICU前,长期肺部慢性感染,结构性肺病加重导致呼吸衰竭,病情较重,28 d病死率较高。但因其中枢神经系统系统合并症较少,入ICU后如肺部感染好转,可短期内脱机转出ICU,或短期内恶化死亡,无一例需长期入住ICU。而ICU内的脓肿分枝杆菌肺病患者多数伴有中枢神经系统疾患,导致脱离呼吸机困难,需长期入住ICU,而长期机械通气治疗之后,因气道免疫功能低下而感染脓肿分枝杆菌。分析ICU内抗脓肿分枝杆菌治疗效果,6个月内痰菌阴转率较低,仅28.89%,与Jarand等[20]的研究结果较一致。脓肿分枝杆菌耐药性强,且易在生物被膜内形成克隆,ICU内重症患者因高龄、肾功能不全等因素限制丁胺卡那应用,均是导致抗生素治疗效果不佳的可能影响因素。虽然接受与未接受抗NTM治疗的脓肿分枝杆菌肺病重症患者病死率无显著性差异,但因本研究样本量较少,且未对脓肿分枝杆菌肺病重症患者影响死亡率的多个因素进行Logistic多元回归分析,无法明确抗NTM治疗是否对患者预后产生影响,后续研究仍需进一步收集临床病例并分析相关数据进行明确。


综上所述,因近年来NTM肺病逐渐增多,而痰抗酸染色无法区分结核及NTM,当重症患者痰抗酸染色阳性时,须考虑NTM肺病可能,并行进一步的培养及分子检测鉴定菌种。对于需长期机械通气治疗的重症患者需首先考虑脓肿分枝杆菌肺病可能。


利益冲突利益冲突 无

参考文献

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